Mazatepec viene del náhuatl Mazatl: venado, Tepetl: cerro, C-O: lugar y significa «En el cerro del venado».

Este pueblo durante la época Prehispánica formó parte del centro religioso y político de Xochicalco. En el año 603 llegaron a establecerse a este lugar un grupo de toltecas que venían peregrinando.

Posteriormente, Mazatepec pasó a poder del señorío de Cuernavaca, que a su vez era tributario de los aztecas.

Durante la época colonial, Mazatepec estuvo integrado a la jurisdicción de Cuernavaca, perteneció al marquesado del Valle de Oaxaca con el nombre de San Lucas Mazatepec; en este sitio Cortés estableció la primera estancia de ganado vacuno en México.

Después de la Independencia, al crearse el Estado de México, Mazatepec era una municipalidad que pertenecía al Distrito de Tetecala, conservando esta categoría al crearse el Estado de Morelos.